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新研究揭示：肠道的“性别”，与寿命相关，胎牛血清助力科研

点击次数：6507 发布时间：2023/4/1 23:09:45

生物学研究离不开胎牛血清，Ausbian进口胎牛血清，为细胞实验保驾护航。

寿命上的性别差异几乎和性别本身一样普遍。在人类中，女性的寿命较长，但与男性相比，女性在与年龄有关的疾病方面承担了更大的负担。在整个生命过程中影响内稳态的人类生理的许多方面显示出深刻的性别差异，包括新陈代谢、对压力的反应、免疫反应和自身炎症，以及循环性类固醇激素(绝经期和男性更年期)的下降速度。这些生理上的差异导致了患与年龄相关疾病的不同风险，包括心脏病、癌症和神经退行性变。性别差异也可以决定对药物治疗的反应。可能是通过调节生理和代谢的急性反应，也可能是通过影响组织病理的类型和进展的慢性反应。了解性别如何影响年龄相关疾病的发展及其对治疗的反应将是推进老年保护疗法发展的关键。

在各个分类中，女性比男性长寿的现象普遍存在。寿命性别差异的进化驱动因素包括交配系统、生理和行为的二态性以及由此导致的外在死亡率的差异、异配性的性别决定和线粒体选择。实验室模型系统的研究有助于揭示导致寿命性别二态性的机制。寿命是一种可塑的特征，遗传、环境和药物干预可以改善衰老的影响。这些干预措施通常针对高度保守的营养感应信号通路，其效果通常是性别特异性的。饮食限制在延长雌性黑腹果蝇寿命方面比雄性更明显，至少部分原因是针对肠道生理机能的二态下降，这在雌性中更为明显。饮食限制会影响胰岛素/Igf (IIS)/mTOR等营养感应通路，而直接针对这些通路提供了比慢性饮食方案更有效的抗衰老治疗途径。

mTOR是一个高度保守的信号枢纽，集成了多种信号来调节关键的细胞功能，包括细胞生长、分裂、凋亡和自噬。mTOR复合体1 (mTORC1)由营养物质和生长因子激活，如表皮生长因子和IIS配体，通过磷酸肌醇3-激酶和Akt，因此它对生物体和细胞内的能量状态都有反应。mTORC1底物核糖体蛋白S6激酶β -1 (S6K1)基因突变导致的mTORC1活性的基因衰减会增加雌性小鼠的寿命，但不会增加雄性小鼠的寿命。雷帕霉素对mTORC1的药理抑制是目前能延长所有主要模型生物寿命的药理干预手段。基因异质性小鼠的治疗诱导寿命延长，雌性比雄性在更大程度上延长。有趣的是，随后的一项研究证实了性别对癌症发病率和27型的影响。这些二态反应的生理基础还没有被很好地理解。

长期服用雷帕霉素能大大延长雌性黑腹果蝇的寿命，并能减少雌性黑腹果蝇与年龄相关的肠道病变。然而，雷帕霉素对雄性果蝇衰老病理的影响尚不清楚。

近日，发表在《Nature Aging》上，一篇标题为：“Sexual identity of enterocytes regulates autophagy to determine intestinal health, lifespan ａnd responses to rapamycin”的文章，表明雷帕霉素治疗只能延长雌性果蝇的寿命。

雷帕霉素通过上调肠细胞的自噬作用，减弱了女性的肠道老化。在肠道细胞的基线代谢调节中存在很强的二型性，其中雄性肠细胞似乎代表了细胞大小的固有*小限度和自噬的上限，这两者都不会被雷帕霉素治疗进一步推动。通过操纵组织性别的遗传决定，研究人员发现肠细胞的性别特征决定了对mTOR衰减的生理反应，包括通过组蛋白- bchs axis激活的自噬来维持肠道健康和功能的内稳态和寿命。此外，在小鼠组织(包括空肠和结肠)的基础自噬和雷帕霉素反应中证明了性别的二态性。这些数据显示了细胞性别识别在确定基线代谢、组织衰老的相应率和抗衰老干预反应方面的重要性。

总结：

mTOR的药物衰减是延缓年龄相关疾病的一种有前途的途径。研究人员发现用mTOR抑制剂雷帕霉素治疗果蝇可以延长雌性果蝇的寿命，但对雄性果蝇没有影响。女性特异性，年龄相关的肠道病理明显减缓雷帕霉素治疗，介导自噬增加。通过H3/H4组蛋白- bchs轴，治疗增加了女性的肠细胞自噬，而男性显示出较高的肠细胞自噬基础水平，而雷帕霉素处理并没有增加。肠细胞性别特征，由转化体雌性表达决定，决定了性二态细胞大小，H3/H4-Bchs表达，自噬基础率，生殖力，肠道内稳态和寿命延长对雷帕霉素的反应。小鼠自噬的二态性是保守的，小肠、棕色脂肪组织和肌肉在自噬和对雷帕霉素反应方面表现出性别差异。这项研究强调了组织性别是mTOR调节代谢过程的决定因素，以及mTOR靶向抗衰老药物治疗的疗效。

原创作者：北京缔一生物科技有限公司